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生物制藥混合工藝的開發(fā)與規(guī)模放大

2024. 08. 06
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各種生物制藥工藝單元操作中使用的攪拌容器的流體動(dòng)力學(xué)影響許多重要的工藝和產(chǎn)品屬性。因此,可靠的工藝開發(fā)和放大需要仔細(xì)表征混合性能,而混合性能可能受到流體特性、操作參數(shù)和幾何結(jié)構(gòu)的影響。


通常,混合是指將物質(zhì)結(jié)合在一起的行為,通過機(jī)械攪拌將成分混合成均勻的體系?;旌峡蓱?yīng)用于固體、液體和氣體的單組分和多組分混合物?;旌鲜艿搅黧w動(dòng)力學(xué)各個(gè)方面的影響,這些方面影響熱量和質(zhì)量傳輸現(xiàn)象以及相分散特性。許多設(shè)備、工藝和產(chǎn)品考慮因素都會(huì)影響流體動(dòng)力學(xué),包括容器幾何形狀(如尺寸、高徑比)、內(nèi)部幾何形狀(如攪拌槳、擋板、管路)、流體的物理化學(xué)性質(zhì)(如密度和粘度)以及操作參數(shù)(如攪拌速率、裝液量以及進(jìn)液速率/位置)。穩(wěn)健的工藝設(shè)計(jì)和放大取決于對(duì)流體動(dòng)力學(xué)的理解和控制,這會(huì)影響重要的質(zhì)量屬性,包括均勻性和物理性質(zhì)。


生物分子在高剪切和氣-液界面下聚集或變性的傾向是生物工藝中一個(gè)重要的設(shè)計(jì)考慮因素。生物工藝通常會(huì)受到氧氣等氣體的影響,從而產(chǎn)生兩相氣/液系統(tǒng)。此外,高強(qiáng)度攪拌會(huì)導(dǎo)致氣體從混合容器的頂部空間捕獲進(jìn)入體系,所以,在精心設(shè)計(jì)的工藝中應(yīng)該了解剪切和界面效應(yīng)。有許多不同的方法和工具可用于指導(dǎo)這些不同單元操作的可靠放大,從簡(jiǎn)單的經(jīng)驗(yàn)相關(guān)性到第一性原理建模與模型-指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)相結(jié)合。


混合基本原理和規(guī)模放大的主要考慮因素

湍流:增加流體湍流可以提高混合性能,湍流的平均測(cè)量值以雷諾數(shù)表示,雷諾數(shù)定義為流體中慣性阻力與粘性阻力的無量綱比。雷諾數(shù)與攪拌槳直徑 (D)、轉(zhuǎn)速 (n)、液體密度 (ρ) 和液體粘度 (μ) 相關(guān)。雷諾數(shù)可用于預(yù)測(cè)層流(無橫向混合)與湍流(表現(xiàn)為橫流和渦流)之間的過渡。層流存在于雷諾數(shù)較低的系統(tǒng)中,此時(shí)粘性阻力占主導(dǎo)地位;而湍流則出現(xiàn)在雷諾數(shù)較高的系統(tǒng)中,此時(shí)慣性力決定流體運(yùn)動(dòng)。層流系統(tǒng)最難混合,因此,通常選擇保守的低雷諾數(shù)來評(píng)估較差的混合性能。


對(duì)于涉及低粘度液體混合的應(yīng)用,在沒有外部混合裝置的情況下,慣性力可產(chǎn)生足夠的湍流以使流體均質(zhì)化。然而,在大多數(shù)情況下,需要借助攪拌和/或擋板裝置來輔助混合。當(dāng)攪拌使流體能夠在與工藝相關(guān)的時(shí)間內(nèi)掃過整個(gè)容器,并且將流體引導(dǎo)到罐的所有區(qū)域,從而最大限度地減少“死區(qū)”時(shí),系統(tǒng)攪拌效率最高。攪拌槳設(shè)計(jì)是決定攪拌效率的一個(gè)非常重要的考慮因素。


攪拌槳:攪拌槳設(shè)計(jì)主要可分為兩類:葉片面積較小的攪拌槳,高速旋轉(zhuǎn),用于混合低至中等粘度的液體;以及,葉片面積較大的攪拌槳,以低速旋轉(zhuǎn),對(duì)高粘度和剪切-增稠液體有效。已經(jīng)有研究發(fā)表了通用指南,可用于在一般條件下選擇合適的攪拌槳,但通常無法提供特定于工藝的信息,所以可以作為設(shè)計(jì)混合良好的系統(tǒng)的起點(diǎn)。


平臺(tái)方法和基于經(jīng)驗(yàn)相關(guān)性的規(guī)模放大:從生產(chǎn)角度來看,非常希望有一個(gè)可應(yīng)用于多種產(chǎn)品和所有批次大小的標(biāo)準(zhǔn)混合工藝平臺(tái)。雖然這對(duì)于剪切不敏感的物料來說是可能的,但對(duì)于剪切敏感的應(yīng)用,考慮這種方法可能并不可行。在對(duì)剪切不敏感的系統(tǒng)中,可以“保守”地設(shè)計(jì)攪拌,以實(shí)現(xiàn)均質(zhì)化,而不必?fù)?dān)心產(chǎn)物降解,這適合于平臺(tái)化方法。然而,在剪切敏感的系統(tǒng)中,過度攪拌會(huì)損害產(chǎn)物質(zhì)量,平臺(tái)方法可能不合適。基于確定最強(qiáng)制條件的簡(jiǎn)單經(jīng)驗(yàn)方法可能有助于選擇目標(biāo)混合速度和混合時(shí)間?;诳茖W(xué)原理確定的“最壞情況”條件可對(duì)適當(dāng)?shù)幕旌蠗l件進(jìn)行保守估計(jì)。


穩(wěn)健且可放大的藥品制劑工藝應(yīng)避免導(dǎo)致起泡和濺出的混合條件,因?yàn)榈鞍踪|(zhì)在氣-液界面處會(huì)變性。加劇濺出和起泡的條件包括最小批量、最小溶液粘度/密度、最小賦形劑含量以及最高工藝溫度。將條件組合應(yīng)用于目的系統(tǒng),并在觀察混合性能的同時(shí)逐步增加攪拌速度。通過對(duì)這些最壞條件下發(fā)生濺出/起泡的混合速度進(jìn)行目視評(píng)估,可確定適當(dāng)?shù)臄嚢杷俣壬舷?。使用補(bǔ)充方法,可以通過考慮相反的情況來確定最大混合時(shí)間,即使用最大批量/體積、最高粘度/密度、最高賦形劑濃度以及最低溫度替代溶液。這種參數(shù)組合對(duì)應(yīng)于混合時(shí)間的最壞情況。


經(jīng)驗(yàn)相關(guān)性可用于確定適當(dāng)?shù)幕旌蠗l件,以在不同設(shè)備中規(guī)模放大和縮小工藝,并根據(jù)容器裝液量縮放混合。相關(guān)性本質(zhì)上并不總是能夠捕捉容器幾何形狀和內(nèi)部配置的重要差異,這可能會(huì)顯著影響流體動(dòng)力學(xué)。因此,這種方法最適合在被縮放的工藝設(shè)備之間存在幾何相似性的情況下應(yīng)用。在簡(jiǎn)單情況下,這種方法可用于建立可接受的攪拌速率和混合時(shí)間范圍,即設(shè)計(jì)空間,以實(shí)現(xiàn)基于裝液量或規(guī)模放大/縮小時(shí)的充分均質(zhì)化。


有幾種無量綱量通常用于表征生物液體的流體動(dòng)力學(xué)。這些量的定義與液體特性和/或幾何形狀相關(guān),包括:雷諾數(shù) – 定義為慣性力和粘性力之比;攪拌槳混合數(shù) – 可用于混合時(shí)間的預(yù)測(cè);攪拌槳功率數(shù) – 用于計(jì)算攪拌槳輸出的功率和轉(zhuǎn)矩;以及攪拌槳泵送數(shù) – 用于計(jì)算攪拌槳的泵送能力。對(duì)于幾何形狀相似的容器,常用的基于相關(guān)性的放大規(guī)則包括雷諾數(shù)、葉尖速度以及單位體積功率輸入。基于單位體積功率輸入的放大在生物工藝規(guī)模放大設(shè)計(jì)中最常用,因?yàn)樗鼮榉糯蠊に囆阅芴峁┝吮J氐幕A(chǔ)。


文獻(xiàn)中廣泛介紹的相關(guān)性可用于生成混合時(shí)間與攪拌速率關(guān)系的操作范圍。標(biāo)準(zhǔn)攪拌系統(tǒng)通常需符合幾種常見的幾何比例,包括攪拌槳直徑、罐內(nèi)液位高度和擋板寬度與罐直徑成標(biāo)準(zhǔn)比率。攪拌槳間隙、攪拌槳葉片寬度和攪拌槳長(zhǎng)度與攪拌槳直徑成標(biāo)準(zhǔn)比率。


平均剪切率:剪切應(yīng)力和剪切率是與時(shí)間、空間位置和大小相關(guān)的張量。然而,相關(guān)性可用于計(jì)算平均剪切速率,這對(duì)于蛋白質(zhì)來說是一個(gè)重要的考慮因素。粘度是衡量流體在剪切應(yīng)力作用下變形的阻力的指標(biāo)。由于粘度的原因,流體各層以不同的速度移動(dòng);流體“厚度”是各層之間抵抗任何施加力的剪切應(yīng)力的一種表現(xiàn)形式。施加在流體元素上的真實(shí)剪切應(yīng)力是一個(gè)張量,是局部環(huán)境的函數(shù)?;旌线^程中產(chǎn)生的剪切應(yīng)力是由復(fù)雜的速度梯度和相界面引起的。這種剪切加上界面效應(yīng),可能會(huì)對(duì)生物分子造成損害。無擋板容器的總體剪切率與總體速度和罐直徑相關(guān),而攪拌槳葉尖剪切速率與攪拌槳直徑、攪拌槳轉(zhuǎn)速相關(guān)。


基于相關(guān)性的混合和剪切評(píng)估可用于在幾何形狀相似的容器之間規(guī)模放大混合時(shí)間和剪切。然而,實(shí)驗(yàn)室、中試和商業(yè)規(guī)模的容器、攪拌槳和內(nèi)部構(gòu)件的特性往往在幾何形狀上并不相似或不符合標(biāo)準(zhǔn)攪拌系統(tǒng)設(shè)計(jì)。在這些情況下,基于相關(guān)性的放大標(biāo)準(zhǔn)是不夠的;計(jì)算流體動(dòng)力學(xué) (CFD) 建模為在非標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)中適當(dāng)放大工藝提供了一種強(qiáng)大的替代方案。


機(jī)械攪拌是實(shí)現(xiàn)溶解和均勻性的有效方法,這在藥物產(chǎn)品工藝的各個(gè)單元操作中可能很重要。這種攪拌使活性分子暴露于由于頂部空間氣體被吸入溶液而產(chǎn)生的剪切力和氣-液界面。因此,建議進(jìn)行小規(guī)模實(shí)驗(yàn)評(píng)估,以確定這些條件對(duì)產(chǎn)物質(zhì)量的影響。重要的是,這些小規(guī)模實(shí)驗(yàn)必須經(jīng)過適當(dāng)設(shè)計(jì),以充分捕捉放大過程中的剪切力和氣體捕獲暴露。


基于模型的混合工藝放大和縮小

生物分子對(duì)工藝過程中的剪切力具有不同的敏感度。例如,單克隆抗體 (mAb) 對(duì)機(jī)械力特別敏感。灌裝過程中的攪拌通常被認(rèn)為是低剪切;然而,在罐擋板周圍的攪拌槳區(qū)域通常會(huì)觀察到局部高剪切速率。此外,由于氣泡引起的剪切效應(yīng),在通氣條件下,可能會(huì)在低得多的攪拌槳速度下發(fā)生剪切破壞。因此,用于混合生物分子的攪拌必須限制剪切強(qiáng)度,同時(shí)仍能提供成分的充分混合。


在這種對(duì)混合非常敏感的情況下,計(jì)算流體動(dòng)力學(xué) (CFD) 是一種非常有用的工具,可確??煽康姆糯蠛涂芍貜?fù)的產(chǎn)品屬性。理解和控制流體動(dòng)力學(xué)對(duì)于確保穩(wěn)健的工藝設(shè)計(jì)和放大至關(guān)重要。表征系統(tǒng)流體動(dòng)力學(xué)的基本參數(shù)是湍流動(dòng)能耗散率,其定義為由于湍流中的粘性力導(dǎo)致的湍流動(dòng)能損失的速率。在任何混合系統(tǒng)中,湍流動(dòng)能耗散率都表現(xiàn)出時(shí)-空異質(zhì)性。湍流動(dòng)能耗散率決定了各種潛在過程的動(dòng)力學(xué),即熱量和質(zhì)量傳遞、破碎/團(tuán)聚、相分散等。


雖然這些與能量耗散率相關(guān)的混合特性很難通過實(shí)驗(yàn)測(cè)量,但單相 CFD 模擬可以深入了解實(shí)驗(yàn)無法獲得的特性。此外,標(biāo)準(zhǔn)攪拌槳功率數(shù)和相關(guān)性并非旨在解釋可能不普通的反應(yīng)器/攪拌槳配置在不同規(guī)模上的差異。CFD 為描述動(dòng)量、質(zhì)量和能量傳遞的控制方程提供了第一原理解。因此,CFD 用于模擬決定整體設(shè)備和工藝性能的流動(dòng)模式、湍流、溫度和物質(zhì)濃度的時(shí)-空分布。


在生物分子藥物產(chǎn)品工藝中,混合程度過低或過高都會(huì)以不同的方式影響質(zhì)量屬性。混合不足會(huì)導(dǎo)致整個(gè)批次不均勻,最終導(dǎo)致藥物產(chǎn)品分析結(jié)果不穩(wěn)定并危及患者安全。此外,在生物分子藥物產(chǎn)品工藝中,還需要考慮由良好混合驅(qū)動(dòng)的溶解,例如賦形劑成分,以形成完全均勻的混合物。另一方面,如果混合太劇烈,施加的剪切力會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)變性并形成聚體??傊瑪嚢璞仨氉銐?,以確保均勻,同時(shí)不會(huì)對(duì)剪切敏感產(chǎn)品造成過度損壞。


基于CFD的研究通常有三個(gè)主要目標(biāo),包括:(1) 評(píng)估混合工藝的混合參數(shù)和批次大小,(2) 評(píng)估高剪切應(yīng)力條件對(duì)縮小模型中產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響,以及 (3) 檢查賦形劑溶液的混合速度以及使用前完全溶解所需的時(shí)間。這種建模和實(shí)驗(yàn)相結(jié)合的方法旨在提供對(duì)合理操作范圍及其對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響的完整評(píng)估。


此外,單克隆抗體往往容易發(fā)生氧化降解,這會(huì)影響產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性,如效力、穩(wěn)定性和/或顏色。進(jìn)行仔細(xì)的小規(guī)模實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)有助于診斷藥物產(chǎn)品單元操作(如溶解、合并和灌裝)過程中生物分子的氧敏感性??梢允褂萌苎?(DO) 探針量化受到不同程度氧暴露的生物分子溶液的氧含量。對(duì)每種溶液測(cè)量已知具有氧敏感性的質(zhì)量屬性,可以定量了解氧化降解的影響。


與剪切敏感生物分子的情況一樣,了解工藝相關(guān)條件下的流體動(dòng)力學(xué)對(duì)于確保可靠地放大氧敏感工藝的規(guī)模也是必要的。與優(yōu)化的混合條件的正偏差和負(fù)偏差(過度混合和混合不足)會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成不同的有害影響。過度混合會(huì)導(dǎo)致從容器頂部空間捕獲大量氣體,從而有利于氧化降解,而混合不足會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品不均勻和工藝時(shí)間延長(zhǎng)。因此,了解氧敏感系統(tǒng)的流體動(dòng)力學(xué)至關(guān)重要。當(dāng)攪拌容器頂部空間捕獲的氣體對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量屬性構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)時(shí),以下三個(gè)流體動(dòng)力學(xué)特性可指導(dǎo)工藝的規(guī)模放大:(1) 攪拌容器內(nèi)的氣體分布,是衡量整個(gè)工藝流體中氣體含量不均勻性的一個(gè)指標(biāo)。(2) 氣含率,是衡量容器內(nèi)總氣體體積分?jǐn)?shù)的指標(biāo)。(3) 氣-液質(zhì)量傳遞速率 KLa 及其分布,是衡量局部氣體向液相轉(zhuǎn)移的量度。


大規(guī)模測(cè)量這些量或根據(jù)相關(guān)性從實(shí)驗(yàn)室規(guī)模實(shí)驗(yàn)中預(yù)測(cè)這些量可能非常具有挑戰(zhàn)性,而且在時(shí)間和資源投入方面成本高昂。然而,CFD 建模工具可以深入了解這些量,為工藝規(guī)模放大提供信息。單相 CFD 建模是一個(gè)成熟的平臺(tái),與多相模擬相比,計(jì)算成本低,可用于推斷大量有關(guān)兩相混合物的行為。對(duì)于某些應(yīng)用,多相模擬可能是適當(dāng)表征給定系統(tǒng)流體動(dòng)力學(xué)的最佳工具。為了放大對(duì)氧氣敏感的工藝,最好放大工藝規(guī)模時(shí)使KLa保持不變。實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的實(shí)驗(yàn)可用于確定在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模下不會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品降解的KLa;然后可以選擇裝液水平和攪拌槳攪拌速率進(jìn)行放大,以使KLa在整個(gè)規(guī)模內(nèi)保持不變。


總結(jié)

任何藥品單元操作的性能和產(chǎn)品質(zhì)量通常都受到攪拌容器內(nèi)流體動(dòng)力學(xué)的極大影響。在某些情況下,標(biāo)準(zhǔn)、經(jīng)驗(yàn)得出的相關(guān)性可能能夠?yàn)榱私膺m當(dāng)?shù)幕旌蠗l件提供一個(gè)起點(diǎn)。然而,大多數(shù)情況下,簡(jiǎn)單的相關(guān)性無法充分捕捉已知會(huì)影響生物分子質(zhì)量的工藝復(fù)雜性。工業(yè)上常用的許多容器不符合標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì),需要放大到不同幾何形狀的容器中。在這種情況下,相關(guān)性不能充分捕捉重要的流體動(dòng)力學(xué)特性。生物分子也通常對(duì)剪切和界面效應(yīng)敏感;需要充分混合才能使產(chǎn)品均質(zhì),但過度的剪切和氣體捕獲會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量。對(duì)于這些應(yīng)用,結(jié)合第一性原理建模和模型-指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)可以提供最佳信息來指導(dǎo)可靠的放大。計(jì)算流體動(dòng)力學(xué)建模是一種可靠的方法,可以了解僅靠實(shí)驗(yàn)無法獲得的流體動(dòng)力學(xué)特性。適當(dāng)?shù)?CFD 建模,加上模型指導(dǎo)的實(shí)驗(yàn),可以提供對(duì)特定工藝的流體動(dòng)力學(xué)的全面了解,以指導(dǎo)可靠的工藝放大。


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計(jì)算流體動(dòng)力學(xué)報(bào)告結(jié)果示例


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參考文獻(xiàn):

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